Současné názory na vztah hormonální antikoncepce a venózního tromboembolismu

    Úvod

    V etiopatogenezi venózního tromboembolismu hraje roli Virchovova triáda, která je dobře známa nejširší lékařské společnosti. Stále nové poznatky o poruchách srážlivosti krve nutí odbornou gynekologickou veřejnost sledovat tuto problematiku velmi obezřetně. Před krátkým časem bylo proklamováno, že hormonální antikoncepce s nízkým obsahem estrogenů je prakticky bez negativního vlivu na ženský organismus a její preskripce je téměř bez rizika. S tímto tvrzením lze souhlasit jen s přihlédnutím k formulovaným závěrům, které si vytkla tato práce jako svůj cíl.

    Cíl práce

    Cílem naší práce je zhodnocení současných názorů na problematiku vztahu venózního tromboembolismu (VTE) ve vztahu ke kombinované estrogen-progestinové kontracepci.

    Metodika

    Byly posouzeny a porovnány práce významných autorů zabývající se problematikou VTE ve vztahu k rizikovým faktorům, mezi které bezesporu patří v oblasti ženského lékařství hormonální antikoncepce a gravidita.

    Výsledky

    V roce 2000 byla publikována řada prací vyjadřujících se ke vztahu VTE a hormonální antikoncepce. Některé z nich se týkaly vztahu gestagenní složky kontraceptiva jako přispívajícího faktoru pro vznik VTE u estrogenně nízko dávkovaných preparátů.
    Základní bází pro stále pokračující odbornou diskusi by měla být informace o incidenci VTE v populaci, která neužívá hormonální terapii (tab. 1). Výskyt VTE je uváděn na 10 000 obyvatel.
 

Tab. 1. Incidence VTE v populaci, která neužívá hormonální terapii.
	Rok	< 40 let	Průměr v populaci	> 75 let
Nordström	1992	1	10	100
Slunský	1997	0,3-1	4	-
Guillebaud	2000	0,5	-	-

    Z tabulky je patrné, že incidence s věkem stoupá. Autoři se celkem dobře shodují v četnosti výskytu VTE v kategorii pod 40 let věku.
    Dalšími skutečnostmi, které by měly být zavzaty do této diskuse, jsou nejčastější rizikové faktory pro VTE (tab. 2) a nejčastější vrozené poruchy koagulace (tab. 3).

Tab. 2. Nejčastější rizikové faktory VTE.

Tab. 3. Nejčastější vrozené poruchy koagulace.
 

	Autor	Prevalence trombofilního  stavu ve společnosti
1. Deficit antitrombinu III.  2. Deficit proteinu C  3. Deficit proteinu S  4. APC resistence 5. Hyperhomocystinemie	Egeberg, 1965  Griffin et al., 1981  Comp et al., Schwarz et al., 1984 Dahlbäck, 1993  Falcon, 1984	0,02-0,17% 0,14-0,5%  0,14-0,5%  1,6-6% ?

Tab. 4. Nejčastější změny hemokoagulace v souvislosti s užíváním hormonální steroidní kombinované antikoncepce.
 

1. Zvýšení F II.  2. Zvýšení F VII.  3. Zvýšení F X.  4. Zvýšení F VIII.  5. Zvýšení hladiny fibrinogenu

6. Snížení volného proteinu S  7. Snížení celkového proteinu S  8. Získaná forma rezistence na aktivovaný protein C

9. Zvýšení TAFI (trombinem aktivovaný inhibitor fibrinolýzy)  10. Snížení hladiny tPA (tkáňový aktivátor plazminogenu)  11 . Snížení hladiny PAI (inhibitor aktivátoru plazminogenu)

12. Snížení hladiny plazmatického trombomodulinu  13. Aktivace trombocytů

14. Zvýšení hladiny fibrinopeptidu A  15. Zvýšení protrombinového fragmentu 1+2  16. Zvýšení TAT (trombin - antitrombin komplex)  17. Zvýšení PAP (plazmin - antiplazmin komplex)

    V diskusi o účinku progestinů II. a III. generace je asi nejznámější spor autorů Farmera a Jicka. Oba autoři vycházejí z identické databáze (UK General Practice Research Database), ale docházejí k rozdílným výsledkům vztahu progestinů III. generace na hemokoagulaci. Jick et al. nachází ve své kohortové analýze a analýze případů a kontrol dvakrát vyšší výskyt VTE u kontracepce III. generace než u kontracepce obsahující levonorgestrel. Ve sledovaném období identifikovali 106 případů idiopatického VTE, z toho 42 u žen užívajících kontracepci s levonorgestrelem a 64 u žen užívajících preparáty s gestageny III. generace. Zpochybňuje práci Farmera et al., který zvýšené riziko VTE u této skupiny kontraceptiv nepředpokládá a zdůvodňuje to nulovým poklesem incidence VTE po výrazném snížení preskripce preparátů III. generace. Odborná veřejnost se kloní spíše k práci Jicka et al. Při rozboru starších prací o vztahu gestagenů k hemokoagulačnímu systému nacházíme v některých statisticky významné odchylky v hladinách F VII a fibrinogenu [3], aktivitě proteinu C [6] a F VII, F X a antitrombinu III [40].
    Současné práce Middeldorpa et al., Meijerse et al. a Tanse et al. [31, 29, 39] nacházejí některé laboratorní nálezy, zejména zvýšení F VII, vzestup protrombinového fragmentu 1+2, snížení volného a celkového proteinu S, významnější APT rezistenci, zvýšení TAFI, a tím větší inhibici endogenní fibrinolýzy v neprospěch kontraceptiv III. generace. Není však dosud jasné, zda jsou tyto laboratorní nálezy skutečně provázeny zvýšeným rizikem klinicky manifestní VTE.
    Z uvedených údajů vyplývá skutečnost, že hormonální steroidní antikoncepce poněkud zvyšuje riziko VTE, a to s ohledem na dávku estrogenu a druh použité gestagenní komponenty. Odpověď hemostatických mechanismů je u každé ženy individuální a tedy ne zcela předvídatelná. Tím se dá vysvětlit fakt, že u některých žen i při sumaci rizikových faktorů či s kongenitálním trombofilním stavem, které současně užívají hormonální antikoncepci, nikdy nedojde k VTE. U jiných proběhne klinicky manifestní trombóza a vrozený trombofilní stav se neprokáže. Incidenci VTE na 10 000 žen při steroidní antikoncepci ukazuje tab. 5.

Tab. 5. Incidence VTE při steroidní antikoncepci na 10 000 žen.
 

	> 50 mg EE	50 mg EE	30 mg EE	LNG	GSD, DSG
Gerstman  Slunský  Jick  Kluft	10 14 - -	7 - - -	4 - - 1-2	- - 2,19 -	- - 3,78 -

    Předpokládá se, že obsah ethinylestradiolu v antikoncepčním preparátu mezi 30-50 g je hranicí, pod kterou se již incidence VTE nebude dále snižovat. Nejsou k dispozici literární data, která by dokazovala, že preparáty s obsahem 15-20 g dále snižují výskyt VTE.
    Z výše uvedených skutečností a popsaných vztahů mezi steroidní antikoncepcí a VTE vyplývá, že při iniciální návštěvě klientky a prvním předpisu moderní antikoncepční pilulky bude záležet na množství ethynilestradiolu a typu gestagenu. Dále bude důležitá obecná znalost lékaře problematiky venózního tromboembolismu, trombofilních stavů a rizikových faktorů. Správný odhad rizika pro pacientku učiní na základě dokonale odebrané anamnézy. Klíčové otázky, které tendenci k VTE pomohou zpřesnit, jsou shrnuty v tab. 6.

Tab. 6. Klíčové otázky.

    V případě pozitivity jednoho a více těchto příznaků je nutné ordinovat odborné hematologické vyšetření. Pokud se vrozený trombofilní stav prokáže, je na rozhodnutí hematologa, o jak závažný defekt se z hlediska „trombofilnosti" jedná, a dle toho doporučit další postup.

    Závěry

    1. Hormonální steroidní antikoncepce zvyšuje incidenci VTE 2-4 x v závislosti na množství estrogenní složky a na typu použitého gestagenu. Podíl na výskytu VTE je malý, avšak je vedle gravidity podstatným rizikovým faktorem pro VTE ve skupině žen do 40 let.
    2. Preskripce hormonální antikoncepce při iniciální návštěvě klientky je důležitý medicínský úkon, vyžadující dobrou orientaci v současných poznatcích vědy o vztahu OC a VTE.
    3. Před prvním předpisem hormonální steroidní antikoncepce je nutné pečlivě odebrat anamnézu se zaměřením na VTE (tab. 6).
    4. Pozitivní anamnéza je indikací k odbornému hematologickému vyšetření.
    5. Na základě výsledku hematologického vyšetření a zhodnocení dalších rizikových faktorů je třeba zvolit optimální postup při výběru metody regulující početí a plně při tom respektovat doporučení hematologa.
    6. Je nutné respektovat zásady práce se steroidní léčbou při výskytu nebo sumaci rizikových faktorů.
    7. U hraniční indikace či relativní kontraindikace lze akceptovat výběr kontraceptiva dle typu použitého gestagenu a množství estrogenu.
    8. Jednoznačně je nutné preferovat interdisciplinární přístup k problematice vztahu hormonální steroidní antikoncepce a VTE s výměnou zkušeností a poznatků mezi spolupracujícími obory.

    Literatura

1. Battiger LE, Boman G, Eklund G et al. Oral contraceptives and thromboembolic disease: effects of lowering oestrogen content. Lancet, 1980; l, 1097-1101.

2. Bertina RM, Koeleman RPC, Koster T et al. Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein C. Nature, 1994; 369, 64-67.

3. Bloemenkamp KWM, Rosendaal FR, Helmerhorst FM et al. Enhancement by factor V Leiden mutation ofrisk of deep-vein thrombosis associated with oral contraceptives containing a third generation progestagen. Lancet, 1995; 346, 1593-1596.

4. Bonnar J, Daly L, Carroll E. Blood coagulation with combination pill containing gestodene and ethinyl estradiol. Int J Fertil, 1987; 32 (SuppL), 21-8.

5. Cardiovascular disease and steroid hormone contraception. Report of a WHO Scientific group. WHO technical report series, No. 877. Geneva. World Health Organization, 1998.

6. Cohen H, Mackie IJ, Walshe K, Gillmer MDG, Machain SJ. A comparison ofthe effects oft wo triphasic oral contraceptives on haemostasis. BJ Haematl, 1988; 69, 259-263.

7. Comp PC, Nixon RR, Cooper MR et al. Familial protein S deficiency is associated with recurrent thrombosis. J Clin Invest 1984; 74, 2082-2088.

8. Dahlbäck B, Carlsson M, Svensson PJ et al. Familial thrombophilia due to a previously unrecognized mechanism characterized bypoor anticoagulant response to activated protein C. Proc Natl Acad Sci USA, 1993; 90, 1004-1008.

9. De Visser MCH, Rosendaal FR, Bertina RM. A reduced sensitivity for activated protein C in the absence of factor V Leiden increases the risk ofvenous thrombosis. Blood, 1999; 93, 1271-1276.

10. Dulíček P, Kalousek I. Hormonální antikoncepce a tromboembolická nemoc na konci tisíciletí. Plánování rodiny reprodukční zdraví, 2000; 3, 60-63.

11. Dulíček P, Chrobák L, Kalousek I, Šafářová V. Význam APC resistence v gynekologii a porodnictví. Sborník přednášek a sdělení, Pracovní dny laboratorní hematologie, Hradec Králové, 27. a 28.11.1996; 45-49.

12. Dulíček P, Chrobák L, Řeháček V et al. Prevalence of APC-resistance in the East Bohemian region. 27. Hämophilia-Symposion Hamburg 1996. Springer-Verlag Berlin Heidelberg New York, 1996; 352-354.

13. Egeberg O. Inherited antithrombin III deficiency causing thrombophilia. Thromb Diath Haemorrh, 1965; 13, 516-530.

14. Farmer RDT, Lawrenson RA, Thompson CR et al. Population- based study of risk of venous contraceptives. Lancet, 1997; 349 (9045), 83-88.

15. Gerstman BB, Piper JM, Tomita DK et al. Oral contraceptive estrogen dose and the risk ofdeep venous thromboembolic disease. AmJ Epidemiol, 1991; 133 (1), 32-37.

16. Green D, Maliekel K, Sushko E et al. Activated protein C resistance in cancerpatients. Thromb Haemost, 1997; Suppl.l, 316.

17. Griffin JH, Ewatt B, Zimmerman TS. Deficiency of protein C in congenital thrombotic disease. J Clin Invest, 1981; 68, 370-373.

18. Inmann WH W, Vessey MP et al. Investigaíion ofdeathfrom pulmonary, coronary, and cerebral thrombosis and embolism in women of childbearing age. Br MedJ, 1968; 193-199.

19.Jick H, Jick SS, Gurewich Vet al. Risk ofidiopathic cardiovascular death and nonfatal venous thromboembolism in women using oral contraceptives with differing progestagen components. Lancet, 1995; 346, 1589- 1593.

20. Jordan WM. Pulmonary embolism. Lancet, 1965; 13, 516-530.

21 Kalousek I, Dulíček P. Vztah estrogenní léčby zen k trombóze. Sborník abstraktů V. slovensko-české konference o hemostáze a trombóze, Slovenská republika, Martin, 28-29.5.1998; 50.

22. Kalousek I, Tošner J. Hematological and Angiological Aspects of Oral Contraception and Hormonal Replacement Therapy. Book ofAbstracts. World Congress ofGynecology and Obstetrics, USA, Washington DC, 2000; September 3-8, 96.

23. Kalousek I, Tošner J. Relaiionship of estrogen treatment to thrombosis and blood flow of leg-venous. Book ofAbstracts -5th Congress of the European Society of Contraception, Czech Republic, Prague, 1998; 17-20 June.

24. Kluft C. Renewed interest in haemostasis changes induced by oral contraceptives (OCs). Thromb. Haemost, 2000; 84, 1-3.

25. Koster T, Rosendaal FR, De Ronde H et al. Venous thrombosis due to a poor anticoagulant response to activated protein C: Leiden thrombophilia study. Lancet, 1993; 342, 1503-1506.

26. Lewis MA, Heinemann LA, MacRae KD et al. The increased risk of venous thromboembolism and the use ofthird generation progestagens: role of bias in observational research. Contraception, 1996; 54, 5-13.

27. Lingvist PG, Svensson PJ, Maršál K et al. Activated protein C resistance (f V Q506) and pregnancy. Thromb. Haemost, 1999; 81, 532-537.

28. Meade TW, Greenberg G, Thompson SG. Progestagens and cardiovascular reactions associated with oral contraceptives and comparison of the safety of 50-30 microgram oestrogen prepa-ratwns. Br Med J, 1980; 280, 1157-1161.

29. Meijers JCM, Middeldorp S, Tekelenburg W et al. Increased fibrinolytic activity during use of oral contraceptives is counteracted by an enhanced factor XI- independent down regulation of fibrinolysis. Thromb Haemost, 2000; 84, 9-14.

30. Meinerdi JR, Henkens CMA, Heringa I et al. Acquired APC resistance related to oral contraceptives and pregnancy and its possible implications for clinical practise. Blood. Coag. Fibrmol, 1997; 8, 152-154.

31. Middeldorp S, Meijers JCM, van den Ende AE et al. Ejfects on coagulation of levonorgestrel-and desogestrel-containing low dose oral contraceptives: a cross-over study. Thromb Haemost, 2000; 84, 4-8.

32. Nordström M, Lindblad B, Berqvist D et al. A prospective study ofthe incidence of deep-vein thrombosis within a defined urban population. J Intern Med, 1992; 232, 155-160.

33. Rees DC, Cox M, Clegg JB et al. World distribution of factor V Leiden. Lancet, 1995; 346, 1133-1134.

34. Rosendaal FR, Koster T, VandenbrouckeJP et al. High risk of thrombosis in patients homozygous for factor V Leiden (activated protein C resistance). Blood, 1995; 85, 1504-1508.

35. Rosendaal FR. Risk factors for venous thrombotic disease. Thromb Haemost, 1999; 82 (No.2), State of the Art, 610-619.

36. Sartwell PE, Mai AT, Arthes FG. Thromboembolism and oral contraceptives: an epidemiological case-control study. Am J Epidemiol, 1969; 90, 365-380.

37. Schwarz HP, Fisher M, Hopmeier P et al. Plasma protein S deficiency in familial thrombotic disease. Blood, 1984; 64, 1297-1300.

38. Spitzer WO, Lewis MA, Heinemann LA et al. Third generation oral contraceptives and risk of venous thrombembolic disorders: an international case-control study. Transnational research group on oral contraceptives and the health ofyoung women. Brit Med J, 1996; 312, 83-88.

39. Tans G, Curvers J, Middeldorp S et al. A randomized cross-over study on the effects of levonorgestrel-and desogestrel-containing oral contraceptives on the anticoagulant pathways. Thromb Haemost, 2000; 84, 15-21.

40. Wemges KF, Wenzel E, Hellstern P, Guerís TBP, Dichen TOM. The effects oftwo phasic oral contraceptives on hemostasis and platelet function. Adv Contracept, 1995; 11, 227-237.

41. World Health Organization. Effect of different progestogens in low oestrogen oral contraceptives on venous thromboembolic disease. World Health Organization collaborative study of cardiovascular disease and steroid hormone Contraception. Lancet, 1995; 346, 1582-1588.

42. World Health Organization. Venous thromboembolic disease and combined oral contraceptives: results of international multicentre case-control study. World Health Organization collaborative study of cardiovascular disease and steroid hormone Contraception. Lancet, 1995; 346, 1575-1582.