Low-grade léze děložního hrdla
Úvod
Posuzování leží děložního hrdla představuje pro gynekologa
každodenní problematiku jeho práce. U každé leze musí zhodnotit především
míru suspekce na přítomnost prekancerózních změn. Znalost základní kolposkopie
a kontakt s dobře fungující cytologickou laboratoří jsou samozřejmou podmínkou
jeho práce. Nezbytná je však také možnost obrátit se na specializované
centrum, ať už se nazývá Centrem onkologické prevence, akreditovaným pracovištěm
pro cervikální patologii či jinak. Na této úrovni by měla být provedena
expertní kolposkopie, eventuálně opakována cytologie a pracoviště by mělo
disponovat HPV testem či jinou doplňkovou technikou. Výsledkem by pak mělo
být konsiliární doporučení způsobu managementu či ošetření dané leze, případně
jeho provedení.
Pokud se týká high-grade (HG) lézí děložního hrdla,
není vcelku pochyb u nutnosti bioptického ověření podkladu leze excizní
technikou, nejvhodněji některou z technik konizací. Low-grade (LG) leze
však představují skupinu nálezů, na jejichž management panují rozdílné
názory - od zcela konzervativních až po velmi aktivní přístupy. Cílem tohoto
sdělení je formulovat určitý návrh managementu a přístupu k těmto low-grade
ležím.
Vymezení low-grade lézí
V histologické klasifikaci cervikálních leží podle
Richarta, která je dnes všeobecně užívanou klasifikací, zahrnuje termín
low-grade leze změny typu CIN I a/nebo samostatné projevy HPV infekce.
Tomuto histologickému vymezení odpovídají příslušné nálezy obou prebioptických
metod, které lze u LG lézí očekávat. V kolposkopii je užívána klasifikace
přijatá roku 1990 na konferenci I.F.C.P.C. (Mezinárodní federace cervikální
patologie a kolposkopie) v Římě. V hodnocení cytologie pak dominuje Bethesda
systém, přijatý v roce 1988. Korelace cytologických, kolposkopických a
histologických nálezů uvádí tab. 1. Z ní vyplývá i vymezení pojmů low-grade
a high-grade léze.
Tab. 1. Korelační tabulka cervikálních leží. | |||
cytologie | kolposkopie | histologie | typ leze |
LSIL | abnormální nerozhodná
(low-grade, minor change) |
HPV změny
a/nebo CIN I |
low-grade |
HSIL | abnormální suspektní
(high-grade, major change) |
CIN II/III | high-grade |
Kolposkopicky lze tedy u LG lézí očekávat především
nález abnormálně nerozhodný, tj. obrazy bělavé (acetowhite) transformační
zóny (TZ), jemné mozaiky, jemného puntíčkování a leukoplakie [1]. U LG
lézí nalezneme ovšem i nálezy nesuspektní (originální epitel, ektopii či
ektropium, transformační zónu) a dále četné nálezy „různé". Sem spadají
obrazy zánětlivé, reparační, atrofické, přítomnost polypů, papillomů a
kondylomů. Určitou kvantifikaci odhadu typu leze skórovacím systémem umožňuje
Reidův kolposkopický index hodnotící 4 parametry: periferní okraje, barvu,
cévní obraz a zbarvení Lugolovým roztokem. Všeobecně lze kolposkopii považovat
za poměrně senzitivní, ale málo specifickou metodu pro detekci low-grade
lézí (specifita podle Barassa jen 48 %).
Cytologické nálezy LG lézí reprezentují pro dlaždicové
leze obrazy low-grade SIL (LGSIL, LSIL) a dále kategorii ASCUS (atypické
dlaždicové buňky nejasného významu). Pro HPV infekci svědčí přítomnost
koilocytů a dyskeratocytů. Cytologické změny žlázového epitelu naznačuje
termín AGUS (atypické žlázové buňky nejasného významu), event. užívaná
cytologická predikce histologického nálezu termínem ECCIN I [2].
Již Richart nastínil otázku, zda jsou LG léze skutečně
vždy předstupněm HG lézí, jak vyplývá z gradace změn CIN I - III [7]. Podle
některých názorů představují totiž LG léze poměrně heterogenní skupinu
nálezů (viz též výše kolposkopické obrazy) s nízkým potenciálem progrese.
Ve vysokém procentu jde o nálezy HPV indukované - podle Ferenczyho nejméně
v 50 %. Přitom z hlediska zastoupení HPV typů jsou LG léze typově značně
heterogennější než HG léze. Navíc vysoké procento těchto lézí nejeví progresivní
potenciál. Podle studie Oestoera LSIL nálezy v 57 % regredují, v 32 % perzistují
a jen v 11 % progredují. Z těchto pak jen 1 % progreduje až do obrazu karcinomu.
Podle Ferenczyho regreduje až 70 % LG lézí [3]. Rovněž v 70 % má totiž
HPV infekce tranzitorní povahu, zejména jako primoinfekce u mladých žen.
Clearance ume HPV primoinfekce je průměrně 8 měsíců (7-12 měs.). Teprve
perzistence infekce nad l rok je spojena s 60% progresí do high-grade leze
(Richart). V individuálním případě však nejsme dostupnými metodami schopni
progresivní potenciál dané leze validně posoudit.
Role HPV testu
Určitá očekávání v upřesnění povahy a progresivního potenciálu leze přináší možnost testování na přítomnost rizikových typů lidských papillomavirů (HR-HPV). Vysoká prevalence této infekce u mladých, sexuálně aktivních žen (až 40 % ve 20-25 letech) klesá po 35 letech věku na pouhých 3-5 % (Guanacaste studie, Kostarika). V 55 letech pak lze zaznamenat druhý peak jejich prevalence. HPV testace pod 25 let věku se tedy zpravidla nedoporučuje provádět. Podle téže studie je senzitivita HR-HPV pozitivního testu pro CIN II/III 88 %, zatímco senzitivita cytologie je jen 75 %. Podle Cuzicka je perzistence HR-HPV infekce lepším prediktorem budoucí HG leze než aktuální přítomnost CIN I. Podle závěrů Kaiser studie (podle Schiffmana) 50-65 % normálních cytologických nálezů konvertuje při HR-HPV pozitivitě do 4 let do SIL (skvamózní intraepiteliální leze). Velmi vysoká (97-99 %) je negativní prediktivní hodnota HR-HPV negativního testu [4].
Management low-grade lézí
Heterogennost skupiny, rozdílný potenciál progrese
a neschopnost jej plně odhadnout jsou příčinou velmi odlišných doporučení
přístupu k těmto lézím [5, 9]. (Na odborných fórech zaznívá někdy bonmot
„akademici doporučují sledovat, praktici léčí").
Uvážlivý a praktický přístup k těmto ležím znamená
nejprve stanovit hlavní obecné cíle jejich managementu. Jsou to:
1. detekce současně přítomné (nepoznané) HG léze
2. respektování vysokého procenta tranzitorní povahy a regresivního
potenciálu LG lézí
3. léčba leží symptomatických.
Podle Ferenczyho se skrývá HG leze ve 20 % cytologických
obrazů LSIL a v 7 % ASCUS nálezů. Prioritním požadavkem managementu je
tedy odhalení závažnější léze.
Léze provázené obtěžující symptomatologií, tj. např.
postkoitálním špiněním (spotting) nebo krvácením, recidivujícím fluorem
nebo jen mukoreou, si rovněž vyžadují postup, který vede k úlevě od potíží.
Přístup k LG lézím tedy může být:
1. konzervativní — follow-up
2. aktivní - třemi možnými způsoby:
a) destrukčními technikami
b) excizními technikami
c) likvidací HPV infekce.
Případy, kdy lze doporučit aktivní přístup k LG
lézím, shrnuje tabulka 2.
Tab. 2. Volba aktivního přístupu k LG lézím.
Z destrukčních metod dnes nejspíše volíme mezi laser
vaporizací a kryoterapií. Elektrodiatennokoagulace je indikována jen výjimečně,
studená Semmova koagulace u nás nedoznala rozšíření. Laser vaporizace je
nenahraditelná při přestupu léze na poševní klenbu. Podmínkami všech destrukčních
technik, které samy nedávají histologický závěr, je omezení leze na ektocervix
a předchozí doplnění prebioptických metod o minibiopsii, tj. punch biopsii
a/nebo endocervikální kyretáž [6].
Excizními technikami jsou konizace nebo cylindrická
excize. Lze je provést studeným nožem (cold-knife), kličkovou konizací
či excizí (LLETZ, LEEP), laserem nebo jehlovou excizí (SWETZ - straight
wire excision of transformation zone). Volíme je při suspekci na latentní
vyšší (high-grade) lézi.
Skutečná eradikace HPV infekce je možná jen vlastními
imunitními mechanismy. Likvidovat její projevy však kromě výše uvedených
chirurgických metod mohou další přístupy: aplikace podofylotoxinu, 5-fluorouracilu,
kyseliny bi- nebo trichloroctové. Další možností je aplikace interferonů
a imunomodulačních látek. Z nich zatím velmi slibné výsledky vykazuje imiquimod
(Aldara krém), který dosud nebyl v České republice registrován. Budoucnost
pak mohou představovat terapeutické HPV vakcíny [4].
ASCUS a LSIL cytologie
ASCUS nálezy tvoří asi 3 % a LSIL nálezy asi 1,5 % cytologických steru. V našich podmínkách v jejich interpretaci zpravidla nechybí současné základní kolposkopické vyšetření. Pokud nesvědčí pro HG lézi, je na místě nejprve léčba eventuální přítomné cervikální či vaginální infekce. Po ní pak je třeba opakovat za 3 měsíce cytologické vyšetření. Při jeho negativním výsledku může nemocná přejít do rutinního follow-up. Při opakovaném ASCUS či LSIL nálezu je vhodná triage provedením HPV testu. Při jeho pozitivitě a perzistenci, zejména nad 35 let věku, je pak indikováno doplnění kolposkopie o minibiopsii a dle výsledku volba aktivního přístupu některou z výše uvedených destrukčních či excizních technik [3, 8].
AGUS a ECCIN I cytologie
Klinicky signifikantní léze je u těchto cytologických nálezů přítomna až ve 25 % případů (Soofer). V 50 % je navíc současně přítomna i dlaždicová léze. Přitom výpovědní hodnota kolposkopie u žlázových lézí je omezená a mikrokolpohysteroskopie má zatím pro LG leze rovněž nízkou senzitivitu a specifitu (Pitynski). Na prvém místě je opět léčba eventuální přítomné infekce dolního genitálního traktu a opakování cytologie za 3 měsíce. Při negativním nálezu lze přejít do rutinního follow—up. V případě opakovaného AGUS či ECCIN I nálezu je na místě vedle samozřejmé kolposkopie opět HPV testace a dále endocervikální kyretáž (ECC). Jejich pozitivní či suspektní nálezy indikují excizní techniku ověření léze. Vhodná je především vysoká konizace nebo cylindrická excize. Výška konu či cylindru by měla být 25-30 mm. Velmi vhodná je rovněž SWETZ technika [8].
Budoucnost
Bližší informaci o charakteru příslušné LG léze lze očekávat od přesnějšího vymezení role HPV testu, včetně typové, variantní i kvantitativní specifikace přítomných HR-HPV virů. Dále jsou studovány další doplňkové techniky současných prebioptických vyšetření, jako je využití polar eletrody (snímání odrazů elektrických a optických signálů) nebo evokované tkáňové fotometrie (ETF). V terapeutické oblasti se otevírá široké pole možnostem imunomodulační léčby - kromě zmíněného imiquimodu je to dále užití nových vi-rostatik, interferonů, cytokinů (IL-12), retinoidů a stimulátorů celulární (NK) imunity. Bude snaha využít možností genetického ovlivnění imunitní odpovědi, rozdílné u jednotlivých HLA haplotypů. Konečně významný pokrok by přineslo uvedení profylaktických a terapeutických HPV vakcín do praxe.
Závěry
1. K low-grade lézím je dnes, zejména u mladých žen, preferován konzervativní
přístup.
2. Aktivní přístup lze doporučit v indikacích, jejichž přehled uvádí
tab. 2.
3. Nejvýznamnějším úkolem managementu low-grade lézí je detekce latentní
high-grade léze.
4. V některých případech lze progresivní potenciál léze odhadnout využitím
HPV testu jako doplňkové techniky prebioptických vyšetření.
Literatura
1. Anderson M, Jordán J, Morse A et al. A text and atlas of integrated colpscopy. London, Chapman and Hall Medical, 1992; 235.
2. Bethesda system. The 1988 Bethesda system for reporting cervical/vaginal cytological diagnoses. J Am Med Ass, 1989; 262, 931-934.
3. Ferenczy A. Management of the atypical squamous cells of undetermined significance (ASCUS) smear: what are the options? In: Genital Infections and Neoplasia Update, The Official Newsletter of EUROGIN, 1.vydání, 1998; 12-13.
4. Freitag P. Papillomavirové infekce v gynekologii. Praha, Triton, 1998; 84.
5. Kontroverze v onkogynekologii - diagnostika a léčba prekanceróz. Čes Gynek, 1999; 64 (duben, supplementum 1), 3-5.
6. Ondruš J. Doporučené postupy při diagnostice a terapii CIN. Gynekolog, 1998; 7, 3, 104-106.
7. Richart RM. A modified terminology for cervical intraepithelial neoplasia. Obstet Gynecol, 1990; 75, l, 131-133.
8. Singer A. HPV as a diagnostic tool: its use in the management of ASCUS, glandular neoplasia, and in a test ofcure of CIN. In: HPV 99 summit, New approaches to the detection and elimination of cervical cancer, Chamonix. Meeting report, 12-13.
9. Syrjaenen K. Natural history oflow grade SIL lesions. In: Screening of cervical cancer for whom, why and how? Experts' conference. Eurogin Scientific Publications, Paris, 1994; 10-17.
MUDr. Pavel Freitag, CSc.
Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF UK a VFN Praha
přednosta prof. MUDr. J. Živný, DrSc.